Das zweite Kapitel beginnt, wo das erste aufgehört hat. Guybrush ist soeben den Stürmen von Flotsam Island entkommen und findet sich in einer heiklen Situation wieder - mit der Klinge einer unbekannten Frau an seiner Kehle. Aber das ist erst der Anfang…

Guybrushs Abenteuer auf hoher See setzt sich fort, als von Pocken geplagte Piraten die unschuldigen Mer-People belagern. Neben der Verteidigung der Mer-People und der Flucht vor dem unnachgiebigen Piratenjäger trifft Guybrush seine geliebte Frau Elaine und seinen verhassten Erzfeind LeChuck wieder. Wobei das herzerwärmende Wiedersehen mit seiner Geliebten schmerzlicherweise nur von kurzer Dauer ist.

Nun muss sich Guybrush darauf konzentrieren, die Pox of LeChuck zu bekämpfen, bevor noch mehr Schaden angerichtet wird. Doch als der Mächtige Pirat™ kurz davor steht, eine Heilungsmethode zu finden, verfinstern sich die Gewässer zusehends im aufregenden zweiten Kapitel dieser epischen Piraten-Saga.